Insights de dinâmica molecular e cálculos DFT sobre a interação de 1,4
Scientific Reports volume 13, Artigo número: 9866 (2023) Citar este artigo
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Este estudo investiga a interação entre medicamentos benzodiazepínicos (BZD) e 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (2HPβCD), uma ciclodextrina (CD) conhecida por melhorar a administração de medicamentos e melhorar os resultados terapêuticos. Descobrimos que os átomos do 2HPβCD tornam-se mais rígidos na presença de clordiazepóxido (CDP), clonazepam (CLZ) e diazepam (DZM), enquanto se tornam mais flexíveis na presença de nordazepam (NDM) e nitrazepam (NZP). Também investigamos a estrutura do 2HPβCD e descobrimos que o carregamento desses fármacos aumenta tanto a área quanto o volume da cavidade do 2HPβCD, tornando-a mais adequada para a administração de fármacos. Além disso, esta pesquisa constatou que todos os fármacos apresentaram valores negativos para a energia livre de ligação, indicando favorabilidade termodinâmica e melhor solubilidade. A ordem de energia livre de ligação dos BZDs foi consistente tanto na dinâmica molecular quanto nos métodos de Monte Carlo, com CDP e DZM tendo a maior afinidade de ligação. Também analisamos a contribuição de diferentes energias de interação na ligação entre o transportador e os fármacos e descobrimos que a energia de Van der Waals é o componente principal. Nossos resultados indicam que o número de ligações de hidrogênio entre 2HPβCD/água diminui ligeiramente na presença de BZDs, mas a qualidade da ligação de hidrogênio permanece constante.
Os benzodiazepínicos (BZDs) são uma classe de medicamentos psicoativos amplamente prescritos que têm sido usados para tratar uma variedade de condições desde a década de 1960, como ansiedade, insônia e convulsões1. Os BZDs atuam aumentando a atividade do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro, resultando em efeitos sedativos, ansiolíticos e relaxantes musculares2. No entanto, apesar dos seus benefícios terapêuticos, os BZDs têm um elevado potencial de abuso, dependência e abstinência, tornando controverso o seu uso a longo prazo3. Uma abordagem para resolver estas questões é melhorar a distribuição e a biodisponibilidade dos BZDs através da utilização de sistemas de distribuição de medicamentos, como as ciclodextrinas (CDs). Os CDs são oligossacarídeos cíclicos que possuem uma cavidade hidrofóbica e um exterior hidrofílico, permitindo-lhes formar complexos de inclusão com várias moléculas hóspedes, incluindo drogas. Os complexos CD-fármaco resultantes podem melhorar a solubilidade, estabilidade e absorção do medicamento, levando a maior eficácia terapêutica e redução de efeitos adversos4. Desde agora, vários estudos investigaram a formação complexa de BZDs com CDs e o seu potencial como sistemas de administração de fármacos. Eles provaram que CDs como β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) e sulfobutileter-β-ciclodextrina (SBEβCD) podem melhorar a solubilidade e biodisponibilidade de BZDs como diazepam, lorazepam e clonazepam5,6,7. Além disso, os CDs estão sendo usados para mascarar o sabor amargo dos BZDs, tornando-os mais palatáveis e melhorando a adesão do paciente8. Uma vantagem dos sistemas de distribuição de medicamentos baseados em CD é a sua capacidade de atingir locais específicos do corpo, incluindo o sistema nervoso central (SNC)9, onde os BZDs exercem os seus efeitos farmacológicos. As CDs podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), uma barreira seletiva que protege o cérebro de substâncias potencialmente nocivas, interagindo com transportadores específicos ou modulando a permeabilidade da BHE. Isto permite que os CDs entreguem BZDs ao cérebro, aumentando a sua eficácia terapêutica e reduzindo os seus efeitos secundários periféricos10,11. Outra vantagem dos sistemas de distribuição de medicamentos baseados em CD é o seu potencial para reduzir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos. A complexação de medicamentos com CDs, por exemplo, pode reduzir sua ligação às proteínas plasmáticas, causando acúmulo e toxicidade do medicamento12,13. Os CDs também podem reduzir o metabolismo e a eliminação dos BZDs ao inibir a atividade de enzimas como o citocromo P450, levando a uma meia-vida mais longa e à ação sustentada do medicamento14,15. Isto pode reduzir a possibilidade de sintomas de abstinência e efeitos rebote associados aos BZDs. Além disso, as CDs podem modular a liberação de BZDs, permitindo a administração controlada do medicamento e a ação sustentada do medicamento16. Isto pode ser conseguido utilizando diferentes CDs, modificando a sua estrutura ou incorporando-os em sistemas de distribuição de fármacos, tais como nanopartículas ou lipossomas. Isto pode melhorar a farmacocinética e a farmacodinâmica dos BZDs, levando a uma resposta terapêutica mais previsível e eficaz17. Um dos métodos mais poderosos para prever as propriedades dos CDs, assim como o outro campo de estudos, é a simulação de dinâmica molecular, que permite a reprodução de um amplo espectro de propriedades experimentais18,19,20,21. Ao longo dos últimos anos, foram alcançados progressos notáveis no domínio da erradicação de poluentes ambientais, particularmente no domínio da eliminação de substâncias como o gás dióxido de carbono. Esses avanços podem ser encontrados na incorporação de diversas metodologias, incluindo simulações de dinâmica molecular e avanços quânticos, juntamente com a utilização de membranas e estruturas de metal orgânico . Neste estudo, utilizamos simulações de dinâmica molecular (MD) e cálculos de teoria do funcional de densidade (DFT) para fornecer uma visão detalhada da termodinâmica e cinética dos complexos BZD-CD. Para fornecer informações sobre os mecanismos que governam sua interação27,28 e preparar o caminho para o desenvolvimento de sistemas de distribuição de medicamentos BZD-CD mais eficazes, investigamos uma ampla gama de suas propriedades, incluindo afinidade de ligação, orientação, dinâmica das moléculas do medicamento dentro a cavidade CD, a mudança conformacional e a flutuação da molécula CD. O principal objetivo desta pesquisa foi examinar os efeitos mútuos das interações CD-BZD e alcançar uma compreensão completa da dinâmica e termodinâmica da formação de sistemas hospedeiro-hóspede compostos por uma molécula de 2-hidroxipropil-βCD (2HPβCD) e vários Derivados de 1,4-benzodiazepínicos, como Diazepam (DZM), Clordiazepóxido (CDP), Clonazepam (CLZ), Nitrazepam (NZP) e Nordazepam (NDM).
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