Organoides de pele produzidos por bioengenharia: do desenvolvimento às aplicações

Pesquisa Médica Militar, volume 10, número do artigo: 40 (2023) Citar este artigo

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Avanços significativos foram feitos nos últimos anos no desenvolvimento de organoides de pele altamente sofisticados. Servindo como modelos tridimensionais que imitam a pele humana, estes organoides evoluíram para estruturas complexas e são cada vez mais reconhecidos como alternativas eficazes aos modelos de cultura tradicionais e à pele humana devido à sua capacidade de superar as limitações dos sistemas bidimensionais e das preocupações éticas. A plasticidade inerente aos organoides da pele permite a sua construção em modelos fisiológicos e patológicos, possibilitando o estudo do desenvolvimento da pele e das alterações dinâmicas. Esta revisão fornece uma visão geral do trabalho fundamental na progressão da epiderme em camadas 3D para organoides de pele semelhantes a cistos com apêndices. Além disso, destaca os mais recentes avanços na construção organoide facilitados por técnicas de engenharia de última geração, como impressão 3D e dispositivos microfluídicos. A revisão também resume e discute as diversas aplicações dos organoides da pele na biologia do desenvolvimento, modelagem de doenças, medicina regenerativa e medicina personalizada, considerando suas perspectivas e limitações.

A pele, sendo o maior órgão do corpo, desempenha uma série de funções, incluindo proteção, sensação e termorregulação. É composto por três camadas envolvidas por uma membrana: epiderme, derme e hipoderme. A epiderme consiste em queratinócitos intimamente interligados que produzem um estrato córneo para resistir aos fatores ambientais. A derme é uma estrutura complexa que abriga mecanorreceptores, nervos sensoriais, vasos sanguíneos, glândulas sudoríparas, folículos capilares, bem como uma abundante matriz extracelular e fibroblastos. A hipoderme contém tecido adiposo subcutâneo, que armazena energia e fatores de crescimento [1, 2]. A pele também abriga um sistema imunológico robusto, incluindo células de Langerhans na epiderme, células dendríticas na derme como parte do sistema imunológico inato e leucócitos periféricos recrutados durante a resistência à infecção [3].

O conceito de organoides evoluiu junto com os avanços em campos relacionados. Em termos gerais, os organoides são culturas tridimensionais (3D) derivadas de células-tronco pluripotentes, células-tronco fetais ou células-tronco adultas. Num sentido mais amplo, organoides referem-se a culturas de células 3D que podem imitar características específicas de órgãos ou tecidos do corpo humano. Em nossa revisão, esta definição mais ampla abrange os conceitos de “esferoide ou agregado celular”, “pele 3D reconstruída” e “estrutura de pele produzida por bioengenharia”. Os organoides da pele discutidos nesta revisão são construções de tecidos 3D in vitro compreendendo vários tipos de células e exibindo competência morfológica e funcional como substitutos da pele.

A ideia de um sistema de cultura de pele como substituto in vitro foi proposta pela primeira vez em 1975. Rheinwatd et al. [4] foram pioneiros no desenvolvimento de uma estratégia auto-organizada para gerar epitélio escamoso, que envolveu o co-cultivo em série de ceratócitos humanos primários e fibroblastos de camundongos irradiados. Esta descoberta abriu caminho para a cultura in vitro de tecido cutâneo auto-organizado. Em 1989, uma estratégia de alimentação de fibroblastos foi introduzida para garantir assentamento estável e expansão dos queratinócitos [5]. Posteriormente, células-tronco embrionárias (ESCs) e células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) foram sucessivamente utilizadas como ferramentas poderosas e eficientes para estudar a organogênese da pele in vitro. No final dos anos 2000 e início de 2010, foram desenvolvidos equivalentes epidérmicos estratificados auto-organizados em 3D derivados de CES e iPSCs, representando um marco significativo no campo dos organoides da pele [6,7,8,9,10]. Isto marcou um grande avanço, estabelecendo os organoides da pele como ferramentas potentes para cultura de pele in vitro. Em 2020, Lee et al. [11] relataram a construção de um sistema de pele auto-organizado in vitro quase completo diferenciado das iPSCs, formando um organoide de pele hierárquico que recapitulou muitas estruturas apêndices, incluindo folículos capilares. Quase simultaneamente, foram desenvolvidos organoides contendo glândulas sebáceas ou sudoríparas derivadas de células de tecido epitelial reprogramadas, demonstrando a integração de apêndices em um sistema de geração de pele madura [12, 13] (Fig. 1a).